Mal vislumbrou o fim da guerra mundial, o Beato Josemaría começou a preparar o trabalho apostólico noutros países, porque, dizia, Jesus quer que, desde o princípio, a sua Obra tenha índole universal, católica. Em 1946 passa a viver em Roma, a fim de preparar o reconhecimento pontifício do Opus Dei. A 24 de Fevereiro de 1947, o Papa Pio XII concede o decretum laudis, e a aprovação definitiva a 16 de Junho de 1950. A partir desta data, também os não católicos e mesmo os não cristãos podem ser admitidos como Cooperadores do Opus Dei, ajudando os trabalhos apostólicos com o seu trabalho, esmola e oração.
Instala-se em Roma a sede central do Opus Dei, para sublinhar de modo ainda mais tangível a aspiração que dá forma a todo o seu trabalho: servir a Igreja como a Igreja quer ser servida, em íntima adesão à cátedra de Pedro e à hierarquia eclesiástica. Pio XII e João XXIII transmitem-lhe, em várias ocasiões, manifestações de afeto e estima. Paulo VI escrever-lhe-á, em 1964, definindo o Opus Dei como expressão viva da perene juventude da Igreja.
Também esta etapa da vida do Fundador do Opus Dei está marcada por todo o tipo de provações: à saúde afetada por muitos sofrimentos (padeceu de uma grave forma de diabetes durante mais de dez anos, de que se curou, em 1954, de modo milagroso) acrescentam-se as dificuldades econômicas e as relacionadas com a expansão do apostolado por todo o mundo. Todavia, a alegria transcende sempre da expressão do seu rosto, porque a verdadeira virtude não é triste nem antipática, mas amavelmente alegreO mundo é muito pequeno, quando o Amor é grande: o desejo de inundar a terra com a luz de Cristo leva-o a aceitar as solicitações de numerosos Bispos que, de todos os lugares do mundo, lhe pedem a ajuda do apostolado do Opus Dei para a evangelização. Surgem projetos muito variados: escolas de formação profissional, centros de formação para trabalhadores agrícolas, universidades, colégios, hospitais e centros de saúde, etc. Estas atividades um mar ser limites, como gostava de dizer , fruto da iniciativa dos cristãos que desejam dar resposta, com mentalidade laical e profissionalismo, às necessidades concretas de um determinado lugar, estão abertas a pessoas de todas as raças, religiões e condições sociais, porque a sua patente identidade cristã harmoniza-se sempre com o profundo respeito pela liberdade das consciências.
Quando João XXIII anuncia a convocação de um Concílio Ecumênico, começa a rezar e a pedir que se reze pelo feliz êxito dessa grande iniciativa, que é o Concílio Ecumênico Vaticano II, como escreveu numa carta de 1962. Nas sessões do Concílio, o Magistério solene confirmará aspectos fundamentais do espírito do Opus Dei: o chamamento universal à santidade, o trabalho profissional como meio de santidade e de apostolado, o valor e os legítimos limites da liberdade do cristão em matérias temporais, a Santa Missa como centro e raiz da vida interior, etc. O Beato Josemaría contacta com muitos Padres conciliares e Peritos, que nele reconhecem um autêntico precursor de muitas linhas mestras do Vaticano II. Profundamente identificado com a doutrina conciliar, promove diligentemente a sua execução, através das atividades formativas do Opus Dei em todo o mundo.
