Em 1933, promove a abertura de uma Academia universitária, porque percebe que o mundo da ciência e da cultura é um ponto nevrálgico para a evangelização de toda a sociedade. Em 1934, publica, com o título Consideraciones Espirituales, a primeira edição de Caminho, livro de espiritualidade de que, até agora, se difundiram mais de quatro milhões e meio de exemplares, com 372 edições, em 44 línguas.
O Opus Dei está a dar os seus primeiros passos quando, em 1936, começa a guerra civil espanhola. Em Madrid cresce a violência anti-religiosa, mas o Pe. Josemaría, apesar dos riscos, prodigaliza-se heroicamente na oração, na penitência e no apostolado. É uma época de sofrimento para a Igreja, mas são também anos de crescimento espiritual e apostólico e de fortalecimento da esperança. Em 1939, terminada a guerra, o Fundador do Opus Dei pode dar um novo impulso ao seu trabalho apostólico em toda a Península Ibérica e mobiliza especialmente muitos jovens universitários para que levem Cristo a todos os ambientes e descubram a grandeza da sua vocação cristã. Difunde-se ao mesmo tempo a sua fama de santidade: é convidado por muitos Bispos a pregar retiros espirituais aos sacerdotes e leigos das organizações católicas. Chegam-lhe pedidos semelhantes dos superiores de várias ordens religiosas, a que sempre acede.
Em 1941, enquanto prega um retiro espiritual a sacerdotes de Lérida, falece a sua mãe, que tanto o tinha ajudado no apostolado do Opus Dei. Nosso Senhor permite que se desencadeiem também duras incompreensões sobre a sua pessoa. O Bispo de Madrid, D. Leopoldo Eijo y Garay, transmite-lhe o seu mais sincero apoio e concede ao Opus Dei a primeira aprovação canônica. O Beato Josemaría suporta as dificuldades com oração e bom humor, consciente de que «todos os que querem viver piedosamente em Jesus Cristo serão perseguidos» (2 Tim 3, 21), e recomenda ao seus filhos espirituais que, perante as ofensas, se esforcem por perdoar e esquecer: calar, rezar, trabalhar, sorrir.
Em 1943, mediante uma nova graça fundacional que recebe durante a celebração da Missa, nasce, dentro do Opus Dei, a Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz, na qual se poderão incardinar os sacerdotes que procedam dos fiéis leigos do Opus Dei. O fato de pertencerem plenamente ao Opus Dei tanto sacerdotes como leigos, bem como a cooperação orgânica de uns com os outros nos seus apostolados, são características próprias do carisma fundacional, que a Igreja confirmou em 1982, ao determinar a sua definitiva configuração jurídica como Prelatura pessoal. No dia 25 de Junho de 1944 recebem a ordenação sacerdotal três engenheiros, entre eles Álvaro del Portillo, futuro sucessor do Fundador na direção do Opus Dei. Com o decorrer do tempo, serão quase mil os leigos do Opus Dei que o Beato Josemaría conduzirá ao sacerdócio.
A Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz, intrinsecamente unida à Prelatura do Opus Dei, promove também, em plena sintonia com os Pastores das Igrejas locais, atividades de formação espiritual para sacerdotes diocesanos e candidatos ao sacerdócio. Os sacerdotes diocesanos também podem fazer parte da Sociedade Sacerdotal da Santa Cruz, mantendo inalterada a sua pertença ao clero das respectivas dioceses.
