Dom Francisco escreveu a Santo Inácio pedindo-lhe licença para refugiar-se em Roma, uma vez que Paulo III havia falecido e o ‘perigo’ do chapéu cardinalício estava momentaneamente afastado. O Geral da Companhia recebeu de braços abertos aquele filho, que conhecia só sobrenaturalmente. Quando o Duque ajoelhou-se para pedir-lhe a bênção, Santo Inácio fez o mesmo e reuniram-se os dois santos num longo abraço.
Mas não tardou que o novo Papa, Júlio III, conhecendo melhor o Duque, desejasse cumulá-lo de honras, inclusive a concessão do chapéu cardinalício. Santo Inácio mandou-o então afastar-se de Roma e voltar para a Espanha.
Em sua pátria, recebeu finalmente, como Grande de Espanha que era, a permissão de Carlos V para fazer-se religioso. Já podia deixar os trajes seculares, usar batina e receber a ordenação sacerdotal. Tinha então quarenta anos de idade.
Pode-se imaginar que repercussão tal acontecimento provocou na devota Espanha! De todos os lados choveram pedidos para sermões, visitas e exercícios espirituais.
Santo Inácio nomeou o ex-Duque de Gandia, apesar de sua recente ordenação, Comissário Geral da Companhia para toda a Espanha.
Certo dia, visitando nessa qualidade os jesuítas de Ávila, estes referiram-se a uma freira, cuja vida estava pontilhada de eventos extraordinários e que era muito perseguida e caluniada. Assim encontraram-se São Francisco de Borja e Santa Teresa de Jesus. O primeiro confirmou que esta era guiada pelo espírito divino e transformou-se em seu ardente protetor.
Mas novamente o demônio e seus sequazes humanos recomeçaram a campanha de calúnias contra a Companhia de Jesus. O próprio Arcebispo de Saragoça, tio do Pe. Francisco, pregava contra os jesuítas. Em alguns lugares foram estes apedrejados.
Carlos V, vendo a tempestade que se formara, mandou chamar seu antigo protegido. Em uma conversa de três horas, comprovou toda a santidade do antigo Duque e a malícia dos caluniadores. A proteção do Imperador salvou novamente a Companhia. Pouco depois, Carlos V renunciava ao trono e retirava-se para o mosteiro de Yuste, onde três anos depois terminaria seus dias mencionando em seu testamento o Pe. Francisco.
Superior, Geral da Companhia de Jesus e glorificação post-mortem
Ao falecer Santo Inácio, o novo Geral, Pe. Laynes, devendo ausentar-se de Roma para participar do Concílio de Trento com o Pe. Salmeron, na qualidade de teólogos do Papa, chamou à Cidade Eterna o Pe. Francisco, nomeando-o Vigário Geral da Companhia.
Isso lhe preparava o sucessor, pois, realmente, quando faleceu o Pe. Laynes, Francisco de Borja foi eleito por unanimidade terceiro Geral da Companhia.
Em seu governo, enviou seus filhos ao Novo Continente, inaugurou o noviciado da Ordem, recebendo nele o futuro Santo Estanislao Kostka e muitos outros que morreriam mártires em terras de infiéis.
O Papa são Pio V, preparando sua cruzada contra os turcos, pediu ao Geral da Companhia, devido a seu sangue real e grande prestígio que gozava na Corte da Espanha, que fosse pessoalmente tratar com o rei Felipe II sobre sua ajuda.
Ao voltar para Roma, alquebrado e com a saúde muito abalada, Francisco de Borja entregou sua alma ao Criador, na noite de 30 de setembro de 1572. Não só o povo, mas também Bispos e Cardeais acorreram à casa da Companhia para oscular os restos mortais daquele que já consideravam Santo.
Em 1671, Clemente XI canonizou-o solenemente. Toda a Espanha vibrou, especialmente a nobreza, que o nomeou seu patrono, obtendo ainda o traslado de seus restos mortais para Madri.
