Nasceu em 1542, em data desconhecida, na Vila de Fontiveros, Ávila. A família constava dos pais e três filhos. Pobres, mas felizes. A morte prematura do pai lança-os na miséria. Talvez tenha sido a moldura apropriada para a grande figura de místico e asceta que Deus queria oferecer ao mundo.
Aos 21 anos, ingressou na Ordem Carmelita. Terminados os estudos, foi ordenado sacerdote, em Salamanca, em julho de 1567. Nesse mesmo ano, verificou-se o histórico encontro com Teresa de Jesus. Ela, que procurava alguém para começar a reforma, entre os padres, percebeu o valor daquele jovem e conseguiu conquista-lo. Aos 28 de novembro de 1568, já Inaugurava, com mais dois companheiros, em Duruelo, o primeiro convento de padres Carmelitas Descalços, na mais rigorosa pobreza. Desempenhou cargos importantes, mas também sofreu muito. Fez jus ao seu nome, o grande amigo e cantor do sofrimento. Sua personalidade vigorosa é fruto de uma profunda e harmoniosa unidade de qualidades humanas e espirituais. A aquisição realista da santidade confere suprema unidade e coerência à sua vida e doutrina.
São João escreveu bastante. Mas, para ele, escrever também é tarefa de santificação própria e alheia. Só pretendeu o proveito espiritual do restrito número de pessoas a quem se dirigia, pois não visava ser profissional da pena. Escreveu quase sempre a pedido de outrem.
Suas principais obras são: Viva chama de amor; “Consta de uma obra de 4 estrofes de profundíssimo sentido, nas quais se explicam os afetos do amor da alma plenamente transformada em Deus”, onde diz: “O amor é o mais qualificado e perfeito neste mesmo estado de transformação”. Esse livro foi escrito a pedido de Dona Ana de Penalosa. O Santo relembrou ou reescreveu a obra, provavelmente nos últimos meses de sua vida.
Eis as demais obras: Subida do Monte Carmelo; Noite Escura; Cântico Espiritual. Suas cartas foram poucas, e algumas se perderam. Contam-se algumas poesias, poucas em número, mas primorosas.
João da Cruz faleceu em Úbeda, às 24 horas de 13 para 14 de dezembro de 1591.